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从帕金森病谈起

日期: 2006-4-19 16:56:34

  编辑部约稿,要我写篇功能神经外科方面的述评,我想借此机会谈谈近年来与帕金森病(Parkinson’s disease,PD)相关的一些问题。原因有三:(1)比重大。采用外科手术的方法治疗的神经系统功能性疾病,包括运动障碍(脑瘫计入内)、癫痫、疼痛和精神紊乱四大类,共计30余种疾病,PD是其中最常见和致残度极高的一种。过去的5年,在我们1万余例门诊患者中,PD占三分之一。在我们研究所近2000例功能脑病手术治疗中,PD手术占一半左右。(2)热点领域。过去的几年,国内外PD手术治疗的理论和技术的发展都很快,并由此引发一些值得认真总结和讨论的课题。(3)PD是我在功能神经外科领域中涉及最早的疾病。过去的10年,在国内外多家医院积累了2000余例PD手术工作的经验,愿与同行分享。

 

  熟悉PD的症状学,正确地诊断和鉴别诊断,是从事PD手术治疗的神经外科医生必须认真对待的第一课。目前为止,PD的诊断仍依据患者的临床表现,过去的三大主征,震颤、僵直和行动迟缓,又加进了平衡障碍。但不是所有的患者都表现出全部的症状,特别是疾病的早期。大约三分之一的患者不表现震颤,平衡障碍也仅见于极少数的病例。震颤型PD的“良性”程度高于迟缓型,以平衡障碍起病的患者最差,后者的药物反应性和手术改善率都十分有限。容易与PD混淆的有这样一些疾病:原发性震颤(Essential Tremor)、进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy,PSP)、橄榄核桥脑小脑萎缩(Olivopontocerebellar Atrophy,OPCA)、Shy-Drager综合征、肝豆状核变性(Wilson’s disease)、多巴反应性肌张力障碍(Dopamine-Responsive Dystonia, DRD)、纹状体黑质变性(Striatonigral Degeneration,SND),以及各种原因导致的帕金森综合征(Parkinsonism)等。误诊导致误治的教训,有我们自己的案例,也包括各地转诊、转治的患者。

  国人与欧美人种族上的区别,很容易让人由颅型外观的不同,联想到脑内解剖结构的空间差异。德国人Schaltenbrand 等发表的依据白种人脑标本制作的图谱,倍受国际神经外科界的推崇,视为标准脑图谱。但是否适用于国人,一直是中国医生关心的问题。张宇清和张国君等总结了800国人ACPC的长度,与白种人进行对比研究,结果并无明显差异。有差别的是姚家庆的数据,其绝对值明显偏小,推测与标本制作过程中脑组织的皱缩有关。结论是与欧美人相比,国人脑皮层下核团的空间位置并无统计学意义上的特殊性。换句话说,我们还没有找到比Schaltenbrand & Wahren图谱更适用于中国人大脑的图谱。如果有人声称依据国人头颅的特点,独创了脑定位技术,在拿出令人信服的证据之前,可以理解成是一个噱头,不能当真。但是在严肃的学术问题上,我们应该警惕民族主义情绪的渲染,杜绝泛政治化的倾向。

  神经影像学的进步使脑内结构的分辨率不断地提高,医生可以在直视下识别并计算核团或纤维束的三维坐标,完成解剖定位。上述通过标准图谱ACPC线,推算靶点坐标的方法,正逐渐显得并不是太重要。MRI以其较高的分辨率优于其他的影像学定位,特别是Tesla较高的MRI机。国际上采用CT定位技术者越来越少,前几年国内流行的所谓必用螺旋CT定位的传说,以讹传讹,实乃没有手枪用矛枪,退而求其次。利用MRI的高分辨率和CT的良好线性,进行图像融合(image fusion)的技术是更高的境界,但过程较为繁复,尚未普及。

  微电极记录技术在手术中的定位作用有多大?是手术不可缺少的步骤吗?11年前,瑞典的Laitinen积极倡导苍白球腹后部切开术,导致近代PD手术治疗的复兴,但他本人从不使用微电极术中记录技术。1999年在加拿大温哥华相遇,我向他讨教这个问题,Laitinen表现出的是外科医生特有的自信,认为微电极记录将只会增加手术的时间。另一个代表人物是美国的Iacono,我在立体定向和功能神经外科领域的启蒙者和引路人。针对Emory大学Delong等人提出的利用微电极记录和刺激技术,寻找核团的运动-感觉区(motor-sensory area),他认为是不必要的――手术时间长,而且很多针道(平均4-6个)的记录制图过程,极大地增加了出血的风险。Iacono以大量的临床病例证明,贴近视束和内囊的苍白球毁损灶最为有效,而微电极记录太过“学究”(too academic)。后来发生的事情使外科医生和学院派走到了一起。原来,后者强调的靠微电极探测的运动-感觉区,恰好位于苍白球的腹后部分。Iacono后来也认识到了术中微电极记录的优越性,认为它对解剖靶点的功能确认作用独一无二,对此技术钟爱有加。他在科学问题上的磊落和直率令人敬重。看来,是否使用微电极记录技术定位脑内核团,不仅仅是一个医生个人偏好的问题,解读它所提供的脑内结构的功能信息,还需要术者良好的电生理基础和训练。这一点,可以从美国的Delong、Lenze到加拿大的Lozano等发表的大量文章中体现出来。

  对微电极记录技术的理解,还可通过作者对细胞放电频率的描述细节窥见一斑。作为细胞生物电的一个基本特点,是同一个细胞的动作电位大小和形状具有一致性。微电极记录到的放电细胞的多少与其阻抗密切相关,阻抗较大(>1MΩ)时容易记录到单细胞的放电,甚至细胞内膜电位,后者用于斑片箝(patch clamp)离子通道的研究;阻抗较小(<10KΩ)时记录到的是场电位,用于集合电位(如诱发电位)的记录。手术中使用的微电极,阻抗介于二者之间,多数情况下记录到的是多细胞放电(multiple neuronal firings)。多细胞放电在术中容易导致放电频率的误读,并由此导致术者对靶点位置的误判,初学者尤其值得注意。考虑到上述因素,放电频率的计算,应通过动作电位的大小和形状甄别单细胞放电。现在的一些计算机软件不难完成术后数据的分析(off-line analysis),得出可信的结论。

  过去的几年,国内有关微电极记录技术的报道已有许多,在此难概其全。总之,对微电极定位技术重要性的看法,与术者掌握这项技术的程度有关。掌握好了是个重要的工具,掌握不好也不必排斥它。显微镜问世之前,神经外科前辈不也在切除脑瘤吗?用微电极充门面者亦有之,是极少数。我的看法是,有经验的医生可以没有它实施手术,但有了它可显著增加手术的有效率、安全性和术者的信心。

  所谓 “微米级手术”令人吃惊和费解。常识是红细胞最小,直径只有5-7微米,外科手术精确到微米水平,是蛋白分子上的操作。有人还提出了“靶点更换率”的概念,随后有若干作者引用,这是一个国际上至今还没有见到过的提法。国人能够在技术和概念上频繁独创,我们大家都高兴,但在内容和严谨性上不做界定看起来有些强买强卖,难以扬眉吐气。我猜想,只要术中毁损的靶点与术前影像学确定的解剖靶点有差别,即应计做“更换”。问题是,多大差别算不同?1微米算不算?在“微米级手术”的基础上,“靶点更换率”理论上必然是100%, “以子之矛,陷子之盾”,其人能应否?更何况,微米的差别在现今的神经外科手术中毫无现实意义。至于所谓的“边界定位法”,同行们认为是作秀,权作特殊时期的一段插曲,勿需赘言。

  早在微电极记录技术成功地应用于临床之前,神经外科医生就采用电刺激的方法确认手术靶点的位置,及其距离重要脑结构的远近。与尖端直径几十微米的微电极不同,毁损电极的直径一般大于1毫米。在完成一个有效、安全的毁损之前,利用毁损电极行电刺激,称为macrostimulation,与微电极本身的microstimulation相区别。北京功能神经外科研究所的庄平博士为它取了一个很贴切的译名――宏刺激。在此之前,国内多把它译为粗刺激,与其原意及实际作用有差别,容易从字面上怀疑其方法的精确度,引起误解。术中靶点区域高频率的宏刺激,可显著改善PD的症状,这种现象的认识不仅是术中靶点位置确认的依据,并最终导致慢性脑深部刺激(Deep Brain Stimulation,DBS)疗法的诞生。

  DBS装置的刺激电极接触面大、接触点多,术后有足够的时间寻找最佳刺激位点和刺激参数。几年前,丘脑底核的DBS疗法在美国通过了严格的FDA审查,其可逆性和可调节性优势受到医患双方的青睐。由于回避了组织破坏的环节, DBS也更容易掌握,更安全,是目前PD手术治疗又一种比较理想的选择。值得指出的是,毁损术已经有半个多世纪的历史,除DBS亦可发生的并发症之外,至今尚未见到额外的“功能缺失”的报道。在门诊中,我们见到2例10多年前在安徽省立体定向神经外科研究所接受丘脑切开术的患者,其手术对侧的震颤症状稳定地得到控制,无任何相关的“功能缺失”之主诉和体征。Laitinen随访了1例双侧苍白球切开术后33年的患者,其“神经系统功能状态良好”。

  除了上述安全性和可逆性的考虑之外,人们还尤其关心DBS与毁损手术的疗效差别。在强调前者疗效更好的时候,容易犯对比上的错误,即用丘脑底核刺激术与苍白球切开术比较。这是不具可比性的,因为据此得出的结论,逻辑上有两方面的原因,一是刺激方法优于毁损方法,二是丘脑底核治疗PD的作用更强大。过去的3年,丘脑底核切开术在我们的研究所日益成熟,目前作为常规进行,已有300余例手术的经验。这些病例使我们深信,丘脑底核是PD最有力的治疗靶点,印证了半个世纪前Cooper的结论。事实上,近几年来,国际上有关毁损丘脑底核的临床和动物实验的报道也日益增多。而在同一核团(如丘脑底核或苍白球)上进行毁损与DBS疗效的对比,才符合统计学的科研设计,回答二者孰轻孰重的问题,结论将十分有意义。有报道指出,苍白球慢性刺激的效果不如苍白球切开术明显。丘脑底核还不得而知,这方面的研究课题我们正在资料搜集过程中。理论上的思考是,电脉冲对邻近细胞的作用可通过“去极化”兴奋,也可通过“超极化”抑制;对过路纤维的作用可能是顺行的,又可能是逆行的。通过DBS或核团毁损,均可阻止生物电信号的发放或传递,达到治疗之目的,但治疗的机理是否一致?

  断言DBS将取代毁损手术有点一厢情愿,至少是结论下的太早了。原因除了上述疗效、安全性以及作用机理上的考虑之外,在中国谈论DBS疗法,额外的高昂费用是一个尤其躲不开的话题。当我们从科学上庆幸DBS带来了毁损术之外的治疗选择时,我们期待的DBS研究工作,还不得不依靠患者小康以上的经济支付能力。

  毁损手术和DBS都是症状学治疗,在基因治疗或多巴胺神经元干细胞的定向移植成功应用之前,有关治愈率的提法显然是错误的。术者对适应症的把握、靶点选择的正确性和手术技术的成熟程度,可用大样本病例的有效率和改善率衡量。前者反映有无、主要与诊断和靶点选择有关;后者反映多少,由术前、术后PD病情评分计算而来。国际上较常使用的病情评估方法除较为简单的分级法,如Hoehn & Yahr和Schwab & England之外,还普遍使用更为复杂的半定量评估方法――PD综合评分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS)。UPDRS是一项工程颇为巨大的工作,涉及100多个问题。而且术前、术后和“开、关” 两种状态下的四次评分,每次随访也必须是“开、关” 两种状态下的分别评分。由不参与手术的、有经验的神经内科医生作为第三者承担,保证了结果的客观性。其它编辑部寄给我审核的相关稿件中,有时也会见到这样的叙述――方法中采用UPDRS评估手术的疗效,结果中谈改善率不分“开、关” ,不符合情理。有些中心不具备上述团队条件,外科医生主观上也更愿在手术技巧上下功夫,在评估问题上无心恋战,我以为,采用简单的分级评估可能更为现实、可行和可信。

  毁损运动丘脑消除震颤症状是完全彻底的,没有改善可言。换句话说,丘脑切开术后震颤应完全消除,否则就视为手术失败。苍白球切开术可完全消除震颤,但更多的情况下是不同程度地缓解,成功的手术之后仍可见残余的、轻微的震颤,特别是“关”状态和情绪激动时。问题是,术中苍白球切开术对震颤的改善不理想时,加做丘脑切开术吗?在国内的文献中有一些这样的陈述。我们的经验是,毁损苍白球除不能苛求完全彻底消除震颤之外,在相当部分患者中,其手术作用还有一定的滞后作用。那么怎样判断术中毁损是否有效,无需加做丘脑毁损呢?关键在于术前。术者在术前即应对此有所判断――“开”状态下震颤消失的患者,苍白球切开术消除震颤症状足矣。否则,无论术中震颤是否消失,都应加做运动丘脑的小灶毁损。

  以最小的脑损害达到手术治疗目的,是微侵袭(或微创)概念的准确含义,从这个角度上说,立体定向技术是神经外科手术技术的典范。局麻下在颅骨上钻孔,完成脑深部结构的手术,得益于立体定向概念的建立和设备的完善。如果说这项技术还存在缺陷,那就是深部脑结构盲穿可能导致的颅内出血的风险,这是术者尚不能完全控制的并发症。国外有报道说出血比例高达5%-10%,我们过去5年1600余例立体定向手术的出血比例低于2%。据此评判成绩是盲目乐观的,因为许多国外同行术后例行CT检查,不论出血量多少,沿针道的高密度影像学表现均视为阳性。而我们的标准是,术后有出血的神经系统阳性症状或体征者,才行CT检查。显然,这种出于为患者降低治疗费用的考虑,导致了统计中的出血比例的降低。国内其他中心可能存在类似的情况。

  双侧手术导致的并发症,在丘脑切开术表现的严重程度和比例要大得多,如认知和构音障碍。几年前我们发表文章指出,双侧苍白球手术可导致语音低下和吞咽困难。尽管至今还没有将双侧苍白球手术列为禁忌症,但在我们具体工作中的比例已经越来越低,特别是同期手术。看来,双侧脑结构的对称损害,比较容易导致不可逆性功能缺失,而不得不进行双侧毁损手术时,“靶点的非对称选择”是应遵循的一个原则。1997年底,应高国栋教授的邀请,我在第四军医大学唐都医院主持手术治疗PD的工作时,与我的助手张保国和张华医生,共同完成了国内第一例微电极导向苍白球手术――同期苍白球双侧毁损。术后患者四肢震颤完全消失,但语音低下,“开”状态不如术前。此案例印象深刻,当时是否慎重些更好?是一次经常反思的教训。

  对丘脑底核的双侧毁损,不论是同期还是分期,我们存在较大的顾虑,至今未做尝试。双侧丘脑底核DBS埋植可导致严重的构音或吞咽困难,但关闭脉冲输出时,这种并发症会消失。DBS疗法的这种可逆性使它成为双侧手术的首选方法,对已接受一侧毁损手术而迫切要求另外一侧手术的患者,可能也是风险比较小的选择。

  Mundinger、Riechert和Hassler是功能神经外科领域的先驱和大师。1952年,他们在试图发现一种对震颤症状针对性更强的术式时,引入运动丘脑的毁损,不料竞导致了苍白球手术的衰落。不久前,Mundinger在给一本书写的序言中坦承,Laitinen重新倡导苍白球手术时,他和大多数人一样都表示怀疑,而当不同的中心得出的结论一致时,苍白球手术才得到了包括他本人在内的广泛认可,他向Laitinen表达敬意。苍白球手术的出现并非取代丘脑,而是个体化处理,各得其所。那么,丘脑底核切开术呢?会有人说丘脑底核不能毁损,而且语重心长、不容置辩吗?Mundinger的坦荡值得尊敬,权威由此而生,与由权及威的权威不一样。知之为知之,不知为不知,是智也。科学在创新中前进,过去没有做过的现在更应该探讨。

  本文试图对过去几年PD手术治疗中遇到的、看到的或被问及的一些问题做一集中释解。一孔之见,大胆点评,籍此管窥功能神经外科领域。当然,如果本文能够从具体问题的点评中,反映出对求真求实的崇尚,升华到对科学精神的思索,就更有意义了。从万有引力到相对论,从“羊角疯”到癫痫病,认识在一步一步地深入,将人类在逼近真理过程中的实践和思索写出来,就是科学研究。近些年来,这个领域里弥漫着浓重的浮躁和急功近利的气息,玷污了学术的纯洁,需要注射抗生素和防疫针,前者针对已有疾患,后者防患于未然。

  总编王为民教授提倡在本杂志中争鸣,发表不同的观点,这是对科学态度的强调,明辩才见真伪嘛。响应他的倡议,我欢迎大家进一步地探讨,并赐教。当然,如果意见提得尖锐而又不尖刻,会令学术问题的讨论感觉更好。